U području moderne medicine, antibiotici su se pokazali kao jedno od najznačajnijih dostignuća, dramatično smanjujući incidenciju i stopu smrtnosti povezanu s mikrobnim infekcijama. Njihova sposobnost da promijene kliničke ishode bakterijskih infekcija produžila je životni vijek bezbroj pacijenata. Antibiotici su ključni u složenim medicinskim procedurama, uključujući operacije, ugradnju implantata, transplantacije i hemoterapiju. Međutim, pojava patogena otpornih na antibiotike predstavlja sve veću zabrinutost, smanjujući efikasnost ovih lijekova tokom vremena. Slučajevi otpornosti na antibiotike dokumentovani su u svim kategorijama antibiotika kako se događaju mikrobne mutacije. Selekcijski pritisak koji vrše antimikrobni lijekovi doprinio je porastu rezistentnih sojeva, što predstavlja značajan izazov za globalno zdravlje.
Da bi se suprotstavilo gorućem problemu antimikrobne rezistencije, neophodno je implementirati efikasne politike kontrole infekcija koje ograničavaju širenje rezistentnih patogena, uz smanjenje upotrebe antibiotika. Nadalje, postoji hitna potreba za alternativnim metodama liječenja. Hiperbarična oksigenoterapija (HBOT) se pojavila kao obećavajuća modalitet u ovom kontekstu, uključujući inhalaciju 100% kisika pod određenim nivoima pritiska tokom određenog vremenskog perioda. Pozicionirana kao primarni ili komplementarni tretman za infekcije, HBOT može ponuditi novu nadu u liječenju akutnih infekcija uzrokovanih patogenima otpornim na antibiotike.
Ova terapija se sve više primjenjuje kao primarni ili alternativni tretman za različita stanja, uključujući upale, trovanje ugljičnim monoksidom, kronične rane, ishemijske bolesti i infekcije. Klinička primjena HBOT-a u liječenju infekcija je značajna i pruža neprocjenjive prednosti pacijentima.
Klinička primjena hiperbarične oksigenoterapije kod infekcija
Trenutni dokazi snažno podržavaju primjenu HBOT-a, kako samostalnog tako i dodatnog tretmana, pružajući značajne koristi za inficirane pacijente. Tokom HBOT-a, pritisak kisika u arterijskoj krvi može porasti na 2000 mmHg, a rezultirajući visoki gradijent pritiska kisika u tkivu može podići nivo kisika u tkivu na 500 mmHg. Takvi efekti su posebno vrijedni u podsticanju zacjeljivanja upalnih reakcija i poremećaja mikrocirkulacije uočenih u ishemijskim okruženjima, kao i u upravljanju kompartment sindromom.
HBOT također može utjecati na stanja koja zavise od imunološkog sistema. Istraživanja pokazuju da HBOT može suzbiti autoimune sindrome i imunološke odgovore izazvane antigenima, pomažući u održavanju tolerancije grafta smanjenjem cirkulacije limfocita i leukocita, a istovremeno modulirajući imunološke odgovore. Osim toga, HBOTpodržava zacjeljivanjekod hroničnih kožnih lezija stimulirajući angiogenezu, ključni proces za poboljšani oporavak. Ova terapija također potiče stvaranje kolagene matrice, esencijalnu fazu u zacjeljivanju rana.
Posebna pažnja mora se posvetiti određenim infekcijama, posebno dubokim i teško lječivim infekcijama kao što su nekrotizirajući fasciitis, osteomijelitis, hronične infekcije mekog tkiva i infektivni endokarditis. Jedna od najčešćih kliničkih primjena HBOT-a je za infekcije kože i mekog tkiva i osteomijelitis povezan s niskim nivoima kisika, koji su često uzrokovani anaerobnim ili rezistentnim bakterijama.
1. Infekcije dijabetičkog stopala
Dijabetesno stopaloČirevi su česta komplikacija među dijabetičarima, pogađajući do 25% ove populacije. Infekcije se često javljaju u ovim čirima (što čini 40%-80% slučajeva) i dovode do povećanog morbiditeta i mortaliteta. Infekcije dijabetičkog stopala (ISS) obično se sastoje od polimikrobnih infekcija s različitim anaerobnim bakterijskim patogenima. Različiti faktori, uključujući defekte funkcije fibroblasta, probleme s formiranjem kolagena, ćelijske imunološke mehanizme i funkciju fagocita, mogu ometati zacjeljivanje rana kod dijabetičara. Nekoliko studija je identificiralo oštećenu oksigenaciju kože kao snažan faktor rizika za amputacije povezane s ISS.
Kao jedna od trenutnih opcija za liječenje DFI-aPrijavljeno je da HBOT značajno poboljšava stopu zacjeljivanja dijabetičkih ulkusa stopala, što posljedično smanjuje potrebu za amputacijama i kompliciranim hirurškim intervencijama. Ne samo da minimizira potrebu za procedurama koje zahtijevaju puno resursa, kao što su operacije režnjeva i presađivanje kože, već i predstavlja niže troškove i minimalne nuspojave u poređenju s hirurškim opcijama. Studija Chena i suradnika pokazala je da je više od 10 sesija HBOT-a dovelo do poboljšanja stope zacjeljivanja rana za 78,3% kod dijabetičara.
2. Nekrotizirajuće infekcije mekog tkiva
Nekrotizirajuće infekcije mekog tkiva (NSTI) su često polimikrobne, obično nastaju kombinacijom aerobnih i anaerobnih bakterijskih patogena i često su povezane s proizvodnjom plinova. Iako su NSTI relativno rijetke, pokazuju visoku stopu smrtnosti zbog brzog napredovanja. Pravovremena i odgovarajuća dijagnoza i liječenje ključni su za postizanje povoljnih ishoda, a HBOT se preporučuje kao dodatna metoda za liječenje NSTI. Iako i dalje postoje kontroverze oko upotrebe HBOT-a kod NSTI zbog nedostatka prospektivnih kontroliranih studija,dokazi ukazuju na to da bi to moglo biti povezano s poboljšanim stopama preživljavanja i očuvanjem organa kod pacijenata s NSTI-jemRetrospektivna studija pokazala je značajno smanjenje stope smrtnosti među pacijentima sa NSTI koji primaju HBOT.
1.3 Infekcije hirurškog mjesta
Infekcije kirurškog zahvata (SSI) mogu se klasificirati na osnovu anatomskog mjesta infekcije i mogu nastati od različitih patogena, uključujući i aerobne i anaerobne bakterije. Uprkos napretku u mjerama kontrole infekcija, kao što su tehnike sterilizacije, upotreba profilaktičkih antibiotika i poboljšanja u hirurškoj praksi, SSI ostaju stalna komplikacija.
Jedan značajan pregled istraživao je efikasnost HBOT-a u prevenciji dubokih SSI-a kod hirurgije neuromuskularne skolioze. Preoperativna HBOT može značajno smanjiti učestalost SSI-a i olakšati zacjeljivanje rana. Ova neinvazivna terapija stvara okruženje u kojem su nivoi kisika u tkivima rane povišeni, što je povezano s oksidativnim djelovanjem na ubijanje patogena. Osim toga, rješava snižene nivoe kisika u krvi koji doprinose razvoju SSI-a. Pored drugih strategija kontrole infekcija, HBOT se posebno preporučuje za operacije sa čistom kontaminacijom, kao što su kolorektalni zahvati.
1.4 Opekotine
Opekotine su povrede uzrokovane ekstremnom toplotom, električnom strujom, hemikalijama ili zračenjem i mogu predstavljati visoku stopu morbiditeta i mortaliteta. HBOT je koristan u liječenju opekotina povećanjem nivoa kiseonika u oštećenim tkivima. Dok studije na životinjama i kliničke studije pokazuju mješovite rezultate u veziUčinkovitost HBOT-a u liječenju opekotina, studija koja je obuhvatila 125 pacijenata s opekotinama pokazala je da HBOT nije pokazao značajan utjecaj na stopu smrtnosti ili broj izvršenih operacija, ali je smanjio prosječno vrijeme zacjeljivanja (19,7 dana u poređenju sa 43,8 dana). Integracija HBOT-a sa sveobuhvatnim liječenjem opekotina mogla bi efikasno kontrolirati sepsu kod pacijenata s opekotinama, što bi dovelo do kraćeg vremena zacjeljivanja i smanjenih potreba za tekućinom. Međutim, potrebna su daljnja opsežna prospektivna istraživanja kako bi se potvrdila uloga HBOT-a u liječenju opsežnih opekotina.
1.5 Osteomijelitis
Osteomijelitis je infekcija kosti ili koštane srži koju često uzrokuju bakterijski patogeni. Liječenje osteomijelitisa može biti izazovno zbog relativno slabe opskrbe kosti krvlju i ograničenog prodiranja antibiotika u srž. Hronični osteomijelitis karakteriziraju perzistentni patogeni, blaga upala i nekrotično stvaranje koštanog tkiva. Refraktorni osteomijelitis odnosi se na hronične infekcije kostiju koje se nastavljaju ili ponavljaju uprkos odgovarajućem liječenju.
Dokazano je da HBOT značajno poboljšava nivo kisika u zaraženom koštanom tkivu. Brojne serije slučajeva i kohortne studije pokazuju da HBOT poboljšava kliničke ishode kod pacijenata s osteomijelitisom. Čini se da djeluje putem različitih mehanizama, uključujući pojačavanje metaboličke aktivnosti, suzbijanje bakterijskih patogena, pojačavanje antibiotskih učinaka, minimiziranje upale i poticanje zacjeljivanja.procesi. Nakon HBOT-a, 60% do 85% pacijenata s kroničnim, refraktornim osteomijelitisom pokazuje znakove supresije infekcije.
1.6 Gljivične infekcije
Globalno, preko tri miliona osoba pati od hroničnih ili invazivnih gljivičnih infekcija, što dovodi do preko 600.000 smrtnih slučajeva godišnje. Ishodi liječenja gljivičnih infekcija često su ugroženi zbog faktora poput promijenjenog imunološkog statusa, osnovnih bolesti i karakteristika virulencije patogena. HBOT postaje atraktivna terapijska opcija kod teških gljivičnih infekcija zbog svoje sigurnosti i neinvazivne prirode. Studije pokazuju da bi HBOT mogao biti efikasan protiv gljivičnih patogena kao što su Aspergillus i Mycobacterium tuberculosis.
HBOT potiče antifungalne efekte inhibirajući formiranje biofilma kod Aspergillusa, s povećanom efikasnošću uočenom kod sojeva kojima nedostaju geni superoksid dismutaze (SOD). Hipoksični uslovi tokom gljivičnih infekcija predstavljaju izazov za isporuku antifungalnih lijekova, što povećane nivoe kisika iz HBOT-a čini potencijalno korisnom intervencijom, iako su potrebna daljnja istraživanja.
Antimikrobna svojstva HBOT-a
Hiperoksično okruženje koje stvara HBOT pokreće fiziološke i biohemijske promjene koje stimulišu antibakterijska svojstva, što ga čini efikasnom dodatnom terapijom za infekcije. HBOT pokazuje izuzetne efekte protiv aerobnih bakterija i pretežno anaerobnih bakterija putem mehanizama kao što su direktno baktericidno djelovanje, pojačavanje imunološkog odgovora i sinergijski efekti sa specifičnim antimikrobnim sredstvima.
2.1 Direktni antibakterijski efekti HBOT-a
Direktni antibakterijski učinak HBOT-a se uglavnom pripisuje stvaranju reaktivnih vrsta kisika (ROS), koje uključuju superoksidne anione, vodikov peroksid, hidroksilne radikale i hidroksilne ione - a svi oni nastaju tokom ćelijskog metabolizma.
Interakcija između O₂ i ćelijskih komponenti je ključna za razumijevanje kako se ROS formira unutar ćelija. Pod određenim uslovima koji se nazivaju oksidativni stres, ravnoteža između formiranja ROS i njegove degradacije je narušena, što dovodi do povišenih nivoa ROS u ćelijama. Proizvodnju superoksida (O₂⁻) katalizira superoksid dismutaza, koja potom pretvara O₂⁻ u vodonik peroksid (H₂O₂). Ova konverzija se dodatno pojačava Fentonovom reakcijom, koja oksidira Fe²⁺ da bi generirala hidroksilne radikale (·OH) i Fe³⁺, čime se pokreće štetan redoks slijed formiranja ROS i oštećenja ćelija.
Toksični efekti ROS-a ciljaju kritične ćelijske komponente kao što su DNK, RNK, proteini i lipidi. Posebno je važno napomenuti da je DNK primarna meta citotoksičnosti posredovane H₂O₂, jer remeti deoksiribozne strukture i oštećuje bazne sastave. Fizičko oštećenje izazvano ROS-om proteže se na spiralnu strukturu DNK, što je potencijalno rezultat lipidne peroksidacije koju izazivaju ROS. Ovo naglašava negativne posljedice povišenih nivoa ROS-a unutar bioloških sistema.
Antimikrobno djelovanje ROS-a
ROS igraju vitalnu ulogu u inhibiranju rasta mikroba, što je dokazano kroz stvaranje ROS-a izazvano HBOT-om. Toksični efekti ROS-a direktno ciljaju ćelijske sastojke poput DNK, proteina i lipida. Visoke koncentracije aktivnih vrsta kisika mogu direktno oštetiti lipide, što dovodi do lipidne peroksidacije. Ovaj proces ugrožava integritet ćelijskih membrana i, posljedično, funkcionalnost receptora i proteina povezanih s membranom.
Nadalje, proteini, koji su također značajne molekularne mete ROS-a, podliježu specifičnim oksidativnim modifikacijama na različitim aminokiselinskim ostacima kao što su cistein, metionin, tirozin, fenilalanin i triptofan. Na primjer, pokazano je da HBOT inducira oksidativne promjene u nekoliko proteina u E. coli, uključujući faktor elongacije G i DnaK, čime utiče na njihove ćelijske funkcije.
Jačanje imuniteta putem HBOT-a
Protuupalna svojstva HBOT-adokumentovani su, što se pokazalo ključnim za ublažavanje oštećenja tkiva i suzbijanje napredovanja infekcije. HBOT značajno utiče na ekspresiju citokina i drugih regulatora inflamacije, utičući na imunološki odgovor. Različiti eksperimentalni sistemi su uočili različite promjene u ekspresiji gena i stvaranju proteina nakon HBOT-a, koje ili pojačavaju ili smanjuju faktore rasta i citokine.
Tokom HBOT procesa, povećani nivoi O₂ pokreću niz ćelijskih odgovora, kao što je suzbijanje oslobađanja proinflamatornih medijatora i podsticanje apoptoze limfocita i neutrofila. Zajedno, ove akcije pojačavaju antimikrobne mehanizme imunološkog sistema, čime se olakšava zacjeljivanje infekcija.
Nadalje, studije pokazuju da povećani nivoi O₂ tokom HBOT-a mogu smanjiti ekspresiju proinflamatornih citokina, uključujući interferon-gama (IFN-γ), interleukin-1 (IL-1) i interleukin-6 (IL-6). Ove promjene također uključuju smanjenje odnosa CD4:CD8 T ćelija i modulaciju drugih rastvorljivih receptora, što u konačnici povećava nivoe interleukina-10 (IL-10), koji je ključan za suzbijanje upale i podsticanje zacjeljivanja.
Antimikrobna aktivnost HBOT-a isprepletena je sa složenim biološkim mehanizmima. Prijavljeno je da i superoksid i povišeni pritisak nedosljedno potiču antibakterijsku aktivnost izazvanu HBOT-om i apoptozu neutrofila. Nakon HBOT-a, značajno povećanje nivoa kisika pojačava baktericidne sposobnosti neutrofila, esencijalne komponente imunološkog odgovora. Nadalje, HBOT suzbija adheziju neutrofila, koja je posredovana interakcijom β-integrina na neutrofilima s molekulama interćelijske adhezije (ICAM) na endotelnim ćelijama. HBOT inhibira aktivnost neutrofilnog β-2 integrina (Mac-1, CD11b/CD18) putem procesa posredovanog dušikovim oksidom (NO), doprinoseći migraciji neutrofila na mjesto infekcije.
Precizno preuređenje citoskeleta je neophodno da bi neutrofili efikasno fagocitirali patogene. Pokazalo se da S-nitrozilacija aktina stimuliše polimerizaciju aktina, potencijalno olakšavajući fagocitnu aktivnost neutrofila nakon prethodnog tretmana HBOT-om. Štaviše, HBOT podstiče apoptozu u ljudskim T ćelijskim linijama putem mitohondrijskih puteva, pri čemu je zabilježena ubrzana smrt limfocita nakon HBOT-a. Blokiranje kaspaze-9 - bez uticaja na kaspazu-8 - pokazalo je imunomodulatorne efekte HBOT-a.
Sinergijski efekti HBOT-a sa antimikrobnim sredstvima
U kliničkim primjenama, HBOT se često koristi uz antibiotike za efikasnu borbu protiv infekcija. Hiperoksično stanje postignuto tokom HBOT-a može uticati na efikasnost određenih antibiotskih sredstava. Istraživanja pokazuju da specifični baktericidni lijekovi, poput β-laktama, fluorokinolona i aminoglikozida, ne djeluju samo putem inherentnih mehanizama, već se djelimično oslanjaju i na aerobni metabolizam bakterija. Stoga su prisustvo kisika i metaboličke karakteristike patogena ključne pri procjeni terapijskih efekata antibiotika.
Značajni dokazi pokazuju da nizak nivo kisika može povećati otpornost Pseudomonas aeruginosa na piperacilin/tazobaktam i da okruženje sa niskim nivoom kisika također doprinosi povećanoj otpornosti Enterobacter cloacae na azitromicin. S druge strane, određena hipoksična stanja mogu pojačati osjetljivost bakterija na tetraciklinske antibiotike. HBOT služi kao održiva dodatna terapijska metoda indukcijom aerobnog metabolizma i reoksigenacijom hipoksično inficiranih tkiva, što potom povećava osjetljivost patogena na antibiotike.
U predkliničkim studijama, kombinacija HBOT-a - primijenjenog dva puta dnevno tokom 8 sati pri pritisku od 280 kPa - zajedno s tobramicinom (20 mg/kg/dan) značajno je smanjila bakterijsko opterećenje kod infektivnog endokarditisa uzrokovanog Staphylococcus aureusom. Ovo pokazuje potencijal HBOT-a kao pomoćnog tretmana. Daljnja istraživanja su otkrila da je, na temperaturi od 37°C i pritisku od 3 ATA tokom 5 sati, HBOT značajno pojačao efekte imipenema protiv Pseudomonas aeruginosa inficirane makrofagima. Osim toga, utvrđeno je da je kombinovani modalitet HBOT-a s cefazolinom efikasniji u liječenju osteomijelitisa uzrokovanog Staphylococcus aureusom kod životinjskih modela u poređenju sa samim cefazolinom.
HBOT također značajno povećava baktericidno djelovanje ciprofloksacina protiv biofilmova Pseudomonas aeruginosa, posebno nakon 90 minuta izlaganja. Ovo pojačanje se pripisuje stvaranju endogenih reaktivnih vrsta kisika (ROS) i pokazuje povećanu osjetljivost kod mutanata s defektom peroksidaze.
U modelima pleuritisa uzrokovanog meticilin-rezistentnim Staphylococcus aureusom (MRSA), zajednički učinak vankomicina, teikoplanina i linezolida s HBOT-om pokazao je značajno povećanu efikasnost protiv MRSA. Metronidazol, antibiotik koji se široko koristi u liječenju teških anaerobnih i polimikrobnih infekcija kao što su infekcije dijabetičkog stopala (DFI) i infekcije mjesta operacije (SSI), pokazao je veću antimikrobnu efikasnost u anaerobnim uslovima. Potrebna su buduća istraživanja kako bi se istražili sinergijski antibakterijski efekti HBOT-a u kombinaciji s metronidazolom, kako in vivo tako i in vitro.
Antimikrobna efikasnost HBOT-a na rezistentne bakterije
S evolucijom i širenjem rezistentnih sojeva, tradicionalni antibiotici često s vremenom gube svoju potentnost. Nadalje, HBOT se može pokazati neophodnim u liječenju i prevenciji infekcija uzrokovanih patogenima otpornim na više lijekova, služeći kao ključna strategija kada liječenje antibioticima ne uspije. Brojne studije su izvijestile o značajnim baktericidnim efektima HBOT-a na klinički relevantne rezistentne bakterije. Na primjer, 90-minutna HBOT sesija na 2 ATM značajno je smanjila rast MRSA. Osim toga, u modelima odnosa, HBOT je pojačao antibakterijske efekte različitih antibiotika protiv MRSA infekcija. Izvještaji su potvrdili da je HBOT efikasan u liječenju osteomijelitisa uzrokovanog Klebsiella pneumoniae koja proizvodi OXA-48, bez potrebe za bilo kakvim dodatnim antibioticima.
Ukratko, hiperbarična oksigenoterapija predstavlja višestruki pristup kontroli infekcija, poboljšavajući imunološki odgovor, a istovremeno pojačavajući efikasnost postojećih antimikrobnih sredstava. Uz sveobuhvatna istraživanja i razvoj, ona ima potencijal da ublaži efekte otpornosti na antibiotike, nudeći nadu u kontinuiranoj borbi protiv bakterijskih infekcija.
Vrijeme objave: 28. februar 2025.